Prevenire la resistenza ai farmaci antimalarici con la tripla artemisinina

Nature Communications volume 14, numero articolo: 4568 (2023) Citare questo articolo

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Livelli crescenti di resistenza all’artemisinina e ai farmaci associati minacciano il controllo e l’eliminazione della malaria a livello globale. Le triple terapie combinate a base di artemisinina (TACT) che combinano i derivati ​​dell'artemisinina con due farmaci partner sono efficaci e ben tollerate negli studi clinici, anche in aree di malaria multiresistente. Se l’adozione precoce del TACT possa ritardare l’emergere e la diffusione della resistenza ai farmaci antimalarici è una questione di vitale importanza. Utilizzando due modelli individuali indipendenti di epidemiologia ed evoluzione del Plasmodium falciparum, abbiamo valutato se l'introduzione di artesunato-meflochina-piperachina o artemetere-lumefantrina-amodiachina ha comportato livelli inferiori di resistenza all'artemisinina a lungo termine e tassi di fallimento del trattamento rispetto all'uso continuato di ACT . Abbiamo dimostrato che l’introduzione dei TACT potrebbe ritardare significativamente l’emergere e la diffusione della resistenza all’artemisinina e il fallimento del trattamento, estendendo la vita terapeutica utile degli attuali farmaci antimalarici e migliorando le possibilità di eliminazione della malaria. Concludiamo che l’immediata introduzione dei TACT dovrebbe essere presa in considerazione dai decisori politici nelle aree di emergente resistenza all’artemisinina.

L'introduzione delle terapie combinate a base di artemisinina (ACT) nell'uso clinico di routine per la malaria da Plasmodium falciparum non complicata ha salvato milioni di vite negli ultimi due decenni1. Questi farmaci rappresentano il pilastro del trattamento antimalarico e rimangono altamente efficaci nella maggior parte delle regioni endemiche per la malaria2. Tuttavia, la resistenza alle artemisinine è emersa in diverse regioni endemiche della malaria, prima nella sottoregione del Grande Mekong (GMS) del sud-est asiatico3,4,5, e successivamente in Sud America6, Papua Nuova Guinea7 e, più recentemente, nell'Africa orientale8,9. Nel GMS, la resistenza all'artemisinina è stata aggravata dalla resistenza ai farmaci partner di ACT, causando il fallimento del trattamento con ACT10,11. L’aumento della resistenza ai farmaci minaccia il controllo globale e gli sforzi di eliminazione della malaria. La resistenza parziale all'artemisinina, causata da mutazioni nel gene pfkelch1312,13, determina una più lenta eliminazione dei parassiti, un aumento dei tassi di fallimento del trattamento, una maggiore trasmissibilità e una ridotta protezione dei farmaci partner dall'emergenza e dalla diffusione della resistenza. La recente comparsa della resistenza all’artemisinina nell’Africa orientale è particolarmente preoccupante poiché la precedente riduzione del carico di malaria si è arrestata in molte parti del continente. Si stima che la mortalità per malaria, diminuita sostanzialmente tra il 2000 e il 2015, si sia stabilizzata negli ultimi 8 anni2. Il peggioramento della resistenza ai farmaci si tradurrà in un crescente numero di morti, la maggior parte dei quali si verificheranno tra i bambini africani.

L’attuale elevata efficacia dei trattamenti antimalarici deve essere mantenuta se si vuole evitare un’inversione letale della tendenza della malaria. Vengono promessi nuovi farmaci antimalarici14, ma anche se il loro sviluppo continua con successo, potrebbero non essere disponibili per anni e saranno più costosi15. Terapie multiple di prima linea (MFT), che secondo i modelli matematici possono rallentare la diffusione della resistenza ai farmaci16,17, sono diventate politiche in più di una dozzina di paesi endemici2. Tuttavia, non esistono ancora prove sul campo che dimostrino il successo della MFT nel rallentare o ritardare l’evoluzione della resistenza. Una potenziale soluzione alternativa, basata sugli stessi principi biologici di combinare due diversi farmaci antimalarici lentamente eliminati con un derivato dell’artemisinina, sono le combinazioni a base di tripla artemisinina (TACT), che dovrebbero fornire protezione contro la resistenza ai farmaci partner e quindi preservare un’elevata efficacia del trattamento, data l'estrema rarità dei parassiti che acquisiscono mutazioni che conferiscono resistenza contro entrambi i farmaci partner in un breve periodo di tempo. Studi clinici randomizzati in Asia con diidroartemisinina-piperachina-meflochina (DHA-PPQ-MQ) e artemetere-lumefantrina-amodiachina (ALAQ) hanno dimostrato che queste combinazioni sono ben tollerate, sicure ed efficaci, anche nelle aree con falciparum multiresistente ai farmaci malaria18,19. I TACT a dose ottimizzata vengono ora testati in ampi studi nei paesi africani e asiatici (identificatori clinicialtrials.gov NCT03923725 e NCT03939104, rispettivamente). Tuttavia, i benefici evolutivi a lungo termine dell’implementazione del TACT non possono essere valutati con studi clinici. Qui, utilizziamo un approccio di modellazione matematica consensuale per proiettare le potenziali dinamiche evolutive a lungo termine e i risultati del trattamento clinico dell’implementazione del TACT in diversi contesti epidemiologici della malaria. I risultati possono ispirare politiche proattive volte a contenere l’emergenza e la diffusione della resistenza ai farmaci antimalarici.